先天性甲状腺功能减退症是儿童最常见的一组内分泌代谢性疾病，在我国患病率高达1/823-2000，如果不能早期诊断、及时治疗，会导致不可逆转的身材矮小、智力障碍，给家庭与社会造成严重负担。至少50%的先天性甲减是由甲状腺发育异常导致，但绝大多数发育异常的先天性甲减（TD）致病基因不明。通过形态学观察，目前将甲状腺发育过程分为甲状腺细胞定向化、原基形成出芽、迁移、分叉（bifurcation）、甲状腺的两叶形成（bilobation）以及甲状腺滤泡形成六个阶段。但对甲状腺分叉和滤泡形成的分子机制尚不了解。

　　近日，我院宋怀东教授团队在《自然通讯》杂志（《Nature Communications》，影响因子16.6）上发表题为《HGF/Met信号通路缺失通过阻滞甲状腺分叉过程导致甲状腺发育异常》的研究论文。该研究发现HGF/Met影响斑马鱼及小鼠甲状腺发育的分叉过程，揭示HGF/Met信号通过激活MAPK途径下调E-钙粘蛋白（E-cadherin）的表达，进而在调节甲状腺原基沿第三咽弓动脉向左右延伸（分叉）过程中起着不可或缺的作用。

　　宋怀东教授课题组通过大规模的前向遗传学筛选发现3个甲状腺发育不良且表型十分相似的斑马鱼家系，通过定位克隆鉴定出3个鱼系的致病位点分别为肝细胞生长因子（hgfa）基因的提前终止突变和met基因的两个错义突变。值得一提的是，met是分泌蛋白hgfα的受体。HGF，斑马鱼中为hgfa基因编码，也称为分散因子（scatter factor，SF），是纤溶酶原相关生长因子家族的一员。HGF结合Met后，使met受体发生自身磷酸化，进而激活该信号途径，调控细胞的有丝分裂、趋化、迁移和细胞生存等生理过程。

　　课题组应用体内动态连续观察，发现hgfa或met突变斑马鱼的甲状腺原基沿着脊柱两侧鳃下动脉迁移的过程严重受损。进一步的研究表明，HGF/Met信号途径下游关键分子，MAPK抑制剂U0126可以重现斑马鱼的甲状腺发育异常；而在甲状腺细胞中特异性过表达HGF/Met通路下游持续激活的MEK或Snail分子，可以逆转hgfa和met基因突变导致的斑马鱼甲状腺发育异常的表型。

　　该研究还发现HGF可通过降低E-cadherin的表达，促进甲状腺细胞迁移。在甲状腺特异性敲除Met（Met-CKO）的小鼠模型中，甲状腺组织在胚胎11.5天时的分叉过程明显受阻。然而在胚胎12.5天（晚期分叉）及13.5天（两叶形成），这一延迟效应已被追赶上，即Met-CKO小鼠的甲状腺形态与野生型小鼠相比并无明显差异。这些结果均提示HGF/Met通路特异性调控甲状腺发育过程中甲状腺原基沿第三咽弓动脉向左右分叉的过程。

　　上海九院宋怀东教授、董梅助理研究员及赵双霞副研究员为本文共同通讯作者，上海交通大学医学院博士研究生方娅，硕士研究生万家平、王正、宋诗阳为本文共同第一作者。

　　此前，宋怀东教授团队已通过研究发现了控制甲状腺滤泡成熟的关键信号途径，而且命名了“移动分泌”这种激素作用的新模式。“移动分泌”是一种激素作用新模式，不同于传统的激素主要通过内分泌、旁分泌/邻分泌、自分泌、胞内分泌和并列分泌等方式调节靶细胞生理功能，将其定义为当机体的某些组织或细胞，短期内需要高浓度的某一信号分子时，具有迁移能力的细胞（如白细胞），可以携带这一信号分子，主动迁移到这些靶细胞周围，释放相应的信号分子，使局部产生高浓度的激素信号，满足靶器官的生理需求。由博士后杨睿萌为论文的第一作者，宋怀东教授、占明博士、赵双霞副研究员为通讯作者的相关研究成果《髓系白细胞与甲状腺细胞亚群相互作用，通过NF-κB信号途径促进甲状腺细胞迁移和滤泡形成》同样于此前已获《自然通讯》杂志刊载。

　　宋怀东课题组长期致力于甲状腺疾病的基础和临床研究，在先天性甲减致病基因研究中取得系统的成绩，发现我国约50%的先天性甲减患者携带有明确的致病基因变异，且绝大多数患者发病是甲状腺激素合成过程关键基因双等位基因突变导致，为我国开展先天性甲减的分子诊断、产前和植入前诊断提供了可能。并通过对发育异常的先天性甲减致病基因进行深入研究，发现了6个新的先天性甲减的致病基因。相关研究受到国家自然科学基金、科技部十三五重大专项等的连续资助。已在国际重要刊物发表先天性甲减系列研究论文22篇，积极推动先天性甲减致病基因研究发展。（崔人婕）